Primaire CNS-lymfombehandeling (PDQ®): behandeling - gezondheids-professionele informatie [NCI] -behandeling optie overzicht

bestralingstherapie

Door de diffuse aard van lymfomen van het centrale zenuwstelsel (CNS), is agressieve chirurgische decompressie met gedeeltelijke of bruto totale verwijdering van de tumor geen voordeel voor de patiënt. Mediane overleving met alleen operatie is in het bereik van slechts 1 tot 5 maanden. Tot halverwege de jaren negentig was de radiotherapie de standaardbehandeling, met doses tot 45 gy met behulp van standaard fractionering. Een voorspellend onderzoek door de radiotherapie-oncologiegroep (RTOG-8315) gebruikte 40 gy hele hersenstralingsterapie (WBRT) en een 20 gy boost voor de tumor en vond dat de resultaten niet beter waren dan eerder gemeld was met een mediane overleving Van 1 jaar en 28\% van de over 2 jaar overgebleven patiënten. [1,2] ziektes komt terug in de hersenen bij 92\% van de patiënten ondanks hoge doses straling. De toevoeging van straling-as-straling heeft geen invloed op overleving omdat het geen cerebrale terugval voorkomt.

Gecombineerde chemotherapie en radiotherapie

Twee multicenter, prospectieve proeven (inclusief RTOG-8806) gebruikte preirradatiecyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en dexamethason, gevolgd door WBRT. [3,4] mediane overlevingstijden waren niet beter dan alleen voor stralingstherapie. Het mislukken van deze en andere gecombineerde modaliteitstests [5] is toegeschreven aan slechte penetratie van standaardmedicijnen via de bloed-hersenbarrière en aan verhoogde neurologische toxische effecten. [3,5,6,7,8,9,10] A Retrospectieve beoordeling van 226 patiënten stelde verbeterde resultaten voor met behulp van hoge dosis methotrexaat of cytarabine met stralingstherapie in plaats van met andere combinatieregimes. [11]

Een multicenter trial (RTOG-9310) van 102 patiënten gebruikte methotrexaat met een hoge dosis (2,5 g / m) gedurende vijf cycli, intraveneuze vincristine, orale procarbazine, intraventriculaire methotrexaat en 45 gy WBRT of 36 gy in een hyperfractie Schema. [12] Median progression-free survival (PFS) was 24 maanden en de mediane overleving (OS) was 37 maanden. [13] [Bewijsniveau: 3iiiA] Ernstige vertraagde neurologische toxische effecten werden gezien bij 15\% van de patiënten.

Een andere multicenterproef (EORTC-20962 [NCT00003061]) was samengesteld uit 52 patiënten jonger dan 66 jaar die hoge dosis methotrexaat, teniposide, carmustine, methylprednisolon, intrathecale methotrexaat, cytarabine en hydrocortison gebruiken, gevolgd door 40 mg stralingstherapie ; De mediane overleving was 46 maanden, maar een 10\% toxische sterftecijfer kwam zelfs voor in deze jongere patiëntenpopulatie. [14] [Bewijsniveau: 3iiiA] De follow-up was te kort (mediaan 27 maanden) om de ernstig vertraagde neurologische toxiciteit volledig te beoordelen Effecten.

Chemotherapie alleen

Door onbevredigende resultaten van alleen WBRT en de neurologische toxische effecten van chemotherapie en stralingstherapie is er nu een belangrijke focus op chemotherapie alleen. [15] Meerdere rapporten hebben systemische chemotherapie beschreven, die alleen of met osmotische bloed-hersenbarrière verstoring is gebruikt, meestal met inbegrip van hoogdosis methotrexaat met frequente ziekenhuizen. [8,10,16,17,18,19,20,21]

In een multicenterproef (NABTT-9607) werd alleen methotrexaat met een hoge dosis (8 g / m) geanalyseerd voor pas gediagnosticeerde patiënten, waarbij WBRT alleen bij ziekteherhaling werd toegediend. Met een mediane follow-up van 2 jaar, median PFS was 13 maanden en median OS was niet bereikt op 23 plus maanden. [22] [Bewijsniveau: 3iiiA] Een andere multicenter trial (EORTC-26952) van 50 patiënten ouder dan 60 jaar gebruikte methotrexaat met hoge dosis (3 g / m / cyclus), lomustine, procarbazine, methylprednisolon en intrathecale methotrexaat en cytarabine. De 1-jarige PFS was 40\% en het mediane OS was 14,3 maanden in deze oudere patiëntengroep met een mediane leeftijd van 72 jaar. [23] [Bewijsniveau: 3iiiA] Een andere multicenterproef van 65 patiënten gebruikte zowel een hoge dosis Methotrexaat en hoge dosis cytarabine, waaronder ifosfamide, cyclofosfamide, vinca alkaloïden, dexamethason en intrathecale methotrexaat, cytarabine en prednisolon. De mediane periode van behandeling tot behandeling was 15 maanden met een mediane overleving van 34 maanden; 57\% van de patiënten 60 of jonger leefden nog steeds bij een mediane follow-up van 8 jaar. [24,25] [Bewijsniveau: 3iiiA] Patiënten met herhalend of refractair CNS lymfoom na chemotherapie op basis van methotrexaat zijn kandidaten voor chemotherapie . [26]

Ernstige vertraagde neurologische toxische effecten werden zelden gezien in deze chemotherapie-enige proeven (bij afwezigheid van latere stralingstherapie). Reductie van de dosering voor de volgende straling tot 23,4 gy is toegepast op patiënten die een klinische volledige respons bereiken na inductie chemotherapie. [27] [Bewijsniveau: 3iiidiii]

Veel van de eerder genoemde fase II resultaten zijn nog nooit in een gerandomiseerde instelling getest vanwege een onvoldoende aantal patiënten.

Chemotherapie en stamcel transplantatie

Intensive chemotherapie met autologe perifere stamceltransplantatie is ook onder evaluatie; Neurologische toxische effecten werden niet gemeld bij afwezigheid van radiotherapie. [28,29,30,31,32,33] Een fase II haalbaarheidsstudie gebruikte chemotherapie-inductie met methotrexaat, temozolomide en rituximab (eenmaal om de 2 weken voor 10 doses ) Plus consolidatie met etoposide en hoge dosis cytarabine; Met een mediane follow-up van 4,9 jaar meldde deze fase II-kanker- en leukemiegroep B (CALGB) trial van 44 patiënten een volledige radiografische respons in 66\% van de patiënten, een 2 jaar PFS van 57\% en een geschatte OS Van 65\% bij 4 jaar. [34] [Bewijsniveau: 3iiidiv] Een gerandomiseerd, prospectief onderzoek door de CALGB (CALGB-50202 [NCT00098774]) zal dit nonstandard inductie regime vergelijken met dezelfde inductie chemotherapie met myeloablatieve perifere stamcel transplantatie .

Deze fase II resultaten zijn nog nooit getest in een gerandomiseerde setting vanwege een onvoldoende aantal patiënten.

Toxiciteiten

Ernstige cognitieve tekorten worden gerapporteerd bij alle intensieve therapieën door iatrogene leukoencefalopathie. Retrospectieve gegevens wijzen op een verminderd risico op dementie wanneer chemotherapie wordt gebruikt voor stralingstherapie en nog minder wanneer radiotherapie wordt vermeden. [11,35,36] het gebruik van systemische chemotherapie alleen, met of zonder osmotische bloed-hersenbarrière verstoring, kan [11,16,17,36] vergelijkende proeven met gevalideerde maatregelen van cognitieve functie zullen nodig zijn om de waarde van het uitstellen van radiotherapie te bepalen tot terugval na hoge dosis chemotherapie. [22,36, 37,38,39] glucocorticoïden kunnen ook substantiële maar kortstondige remissies produceren. Steroid effectiviteit kan de diagnostische evaluatie compliceren door de histologische bevindingen te verduisteren. Andere geneesmiddelen die de bloed-hersenbarrière oversteken zijn onder klinische evaluatie. [40,41]

Randomized trials

In een prospectief, gerandomiseerd onderzoek van 551 immunocompetente patiënten met pas gediagnosticeerd primair CNS lymfoom, kregen alle patiënten inductie chemotherapie met zes cycli van methotrexaat met hoge dosis (4 g / m) met of zonder ifosfamide. [42] Na voltooiing van chemotherapie werden de respondenten willekeurig toegewezen aan WBRT (45 gy) of zonder behandeling voor complete responspatiënten en cytarabine voor gedeeltelijke responspatiënten. Er was geen statistisch verschil in median OS met 32,4 maanden voor patiënten die radiotherapie kregen versus 37,1 maanden voor mensen die geen straling kregen (hazard ratio [HR]=1.06; 95\% confidence interval [CI]; 0.80-1.40; P =.71). [42] [Bewijsbewijs: 1iiA] behandelingsgerelateerde neurotoxiciteit was significant lager op de stralingstherapie arm en dergelijke toxiciteit moet worden afgewogen tegen de mogelijkheid dat het overleven van chemotherapie alleen maar marginaal minderwaardig kan zijn Naar de overleving wanneer straling wordt toegevoegd.

In een gerandomiseerde, niet-blinde multicenterproef werden 79 patiënten willekeurig toegewezen aan methotrexaat met hoge dosis versus methotrexaat met hoge dosis plus cytarabine. [43] Terwijl de 3-jarige PFS beter was voor het 2-geneesmiddelregime (HR, 0,54, 95\% CI, 0,31-0,92, P =.01), was er geen verschil in het 3-jarige OS \% Voor het 2-geneesmiddelregime versus 32\% voor het 1-geneesmiddelregime, HR, 0,65, 95\% CI, 0,38-1,13; P =.07). [43] : 1iidiii]

HIV-geassocieerd primair CNS lymfoom

Patiënten met HIV-geassocieerd primair CNS-lymfoom hebben meestal zeer geavanceerde infecties met CD4-cijfers minder dan 50 cellen / mm. [44] Bijgevolg sterft de meeste patiënten met opportunistische infecties, ongeacht de behandeling van het lymfoom. Groepen die het meest van radiotherapie profiteren, met of zonder antecedent chemotherapie, omvatten die HIV-seropositieve patiënten zonder voorafgaande opportunistische infecties of tumoren voor wie het CNS-lymfoom de AIDS-definerende ziekte is en die patiënten met een goede prestatie status, hoge CD4 Lymfocytentelling (> 100 mm) en symptomen die alleen betrekking hebben op het CNS-lymfoom. [35,45] Behandeling van deze patiënten vereist speciale aandacht. (Zie de PDQ samenvatting over AIDS-gerelateerde lymfoombehandeling voor meer informatie.)

Intraoculaire lymfoom

Een internationaal consortium heeft een retrospectieve beoordeling uitgevoerd van 83 HIV-negatieve patiënten met primaire intra-oculaire lymfoom. [46] Bij geselecteerde patiënten met geen bewijs van verspreide CNS-ziekte, is gelokaliseerde therapie met intraoculaire methotrexaat of oculaire stralingstherapie geassocieerd met equivalente resultaten gezien bij systemische chemotherapie en / of WBRT. Gelokaliseerde therapie met intraoculaire methotrexaat of oculaire stralingstherapie had geen invloed op terugval, median PFS of median OS in vergelijking met systemische chemotherapie en / of WBRT. [46] [Bewijsniveau: 3iiidiv]

Huidige klinische proeven

Controleer op Amerikaanse klinische proeven van de NCI-lijst van kanker klinische proeven die nu patiënten accepteren met primair zenuwstelsel niet-hodgkin lymfoom. De lijst van klinische proeven kan verder worden verlaagd door plaats, drug, interventie en andere Criteria.

Algemene informatie over klinische proeven is ook beschikbaar op de NCI website.

Referenties:

  1.  Pollack IF, lunsford LD, flickinger JC, et al .: prognostische factoren bij de diagnose en behandeling van primair centraal zenuwstelsel lymfoom. Kanker 63 (5): 939-47, 1989.
  2.  NELSON DF, martz KL, bonner H, et al .: niet-hodgkin's lymfoom van de hersenen: kan hoge dosis, grote volumestraling therapie de overleving verbeteren? Rapportage over een prospectief onderzoek door de radiotherapie-oncologiegroep (RTOG): RTOG 8315. int J radiat oncol biol phys 23 (1): 9-17, 1992.
  3.  O 'neill BP, O' fallon JR, Earle JD, et al .: primaire centrale zenuwstelsel non-hodgkin's lymfoom: overlevingsvoordelen met gecombineerde initiële therapie? Int J radiate oncol biol phys 33 (3): 663-73, 1995.
  4.  Schultz C, scott C, sherman W, et al .: preirralatie chemotherapie met cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en dexamethason voor primaire CNS lymfomen: initieel rapport van het oncologie groepprotocol 88-06. J Clin oncol 14 (2): 556-64, 1996.
  5.  Bessell EM, Graus F, López-Guillermo A, et al .: CHOD / BVAM regime plus radiotherapie bij patiënten met primaire CNS non-hodgkin's lymfoom. Int J radiat oncol biol phys 50 (2): 457-64, 2001 jun 1.
  6.  Chamberlain MC, levin VA: primair centraal zenuwstelsel lymfoom: een rol voor adjuvante chemotherapie. J neurooncol 14 (3): 271-5, 1992.
  7.  Fijne HA: behandeling van primair centraal zenuwstelsel lymfoom: nog meer vragen dan antwoorden. Bloed 86 (8): 2873-5, 1995.
  8.  Blay JY, Bouhour D, Carrie C, et al .: het C5R protocol: een regime van chemotherapie met hoge dosis en radiotherapie bij het primaire cerebrale non-hodgkin's lymfoom van patiënten zonder bekende oorzaak van immunosuppressie. Bloed 86 (8): 2922-9, 1995.
  9.  Brien P, roos D, Pratt G, et al .: fase II multicenter studie van kort single-agent methotrexaat gevolgd door bestraling in primair CNS lymfoom. J Clin oncol 18 (3): 519-26, 2000.
  10.  Gavrilovic IT, hormigo A, yahalom J et al .: langdurige follow-up van methotrexaat gebaseerde therapie met hoge dosis met en zonder hele hersenbestraling voor nieuw gediagnosticeerd primair CNS lymfoom. J Clin oncol 24 (28): 4570-4, 2006.
  11.  Blay JY, conroy T, chevreau C, et al .: Methotrexaat met hoge dosis voor de behandeling van primaire cerebrale lymfomen: analyse van overleving en late neurologische toxiciteit in een retrospectieve serie. J Clin oncol 16 (3): 864-71, 1998.
  12.  Fisher B, Seiferheld W, Schultz C, et al .: secundaire analyse van oncologie groepstudie radiotherapie (RTOG) 9310: een intergroup fase II gecombineerde modaliteitsbehandeling van primair centraal zenuwstelsel lymfoom. J neurooncol 74 (2): 201-5, 2005.
  13.  Deangelis LM, seiferheld W, schold SC, et al .: combinatie chemotherapie en radiotherapie voor primair centraal zenuwstelsel lymfoom: oncologie groepstudie 93-10. J Clin oncol 20 (24): 4643-8, 2002.
  14.  Poortmans PM, kluin-nelemans HC, haaxma-reiche H, et al .: methotrexaat op hoge dosis gebaseerde chemotherapie gevolgd door radiotherapie in non-AIDS-gerelateerd primair centraal zenuwstelsel lymfoom: Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kankerlymfoom groep Fase II trial 20962. J clin oncol 21 (24): 4483-8, 2003.
  15.  Ekenel M, iwamoto FM, ben-porat LS, et al .: primair centraal zenuwstelsel lymfoom: de rol van consolidatiebehandeling na een volledige respons op methotrexaat gebaseerde chemotherapie. Kanker 113 (5): 1025-31, 2008.
  16.  Dahlborg SA, henner WD, kruis JR, et al .: primair CNS-lymfoma niet-aids: het eerste voorbeeld van een duurzame respons in een primaire hersentumor met behulp van verbeterde chemotherapiebezorging zonder cognitief verlies en zonder radiotherapiekanker J sci am 2 (3): 166-74, 1996.
  17.  Gabbai AA, Hochberg FH, Linggood RM, et al .: Methotrexaat met hoge dosis voor niet-AIDS primair centraal zenuwstelsel lymfoom. Verslag van 13 gevallen. J neurosurg 70 (2): 190-4, 1989.
  18.  Sandor V, stark-vancs V, pearson D, et al .: fase II trial van chemotherapie alleen voor primaire CNS en intraoculaire lymfoom. J Clin oncol 16 (9): 3000-6, 1998.
  19.  Deangelis LM: lymfomen van het centraal zenuwstelsel. Curr behandelen opties oncol 2 (4): 309-18, 2001.
  20.  Kief P, fischer L, martus P, et al .: primair centraal zenuwstelsel lymfoom: monocenter, langdurige, intent-to-treat analyse. Kanker 112 (8): 1812-20, 2008.
  21.  Angelov L, Doolittle ND, Kraemer DF, et al .: Bloed-hersenbarrière verstoring en intra-arteriële methotrexaat-gebaseerde therapie voor nieuw gediagnosticeerd primair CNS lymfoom: een multi-institutionele ervaring. J Clin oncol 27 (21): 3503-9, 2009.
  22.  Batchelor T, carson K, Neill A, et al .: behandeling van primair CNS lymfoom met methotrexaat en uitgestelde radiotherapie: een rapport van NABTT 96-07. J Clin oncol 21 (6): 1044-9, 2003. Li>
  23.  Hoang-xuan K, taillandier L, chinot O, et al.: Chemotherapie alleen als initiële behandeling voor primair CNS lymfoom bij patiënten ouder dan 60 jaar: een multicenter fase II studie (26952) van de Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kankerbrein Tumor groep. J Clin oncol 21 (14): 2726-31, 2003.
  24.  Pels H, schmidt-wolf IG, glasmacher A, et al .: primair centraal zenuwstelsel lymfoom: resultaten van een proef- en fase II studie van systemische en intraventriculaire chemotherapie met uitgestelde radiotherapie. J Clin oncol 21 (24): 4489-95, 2003.
  25.  Juergens A, pels H, rogowski S, et al .: overleving op lange termijn met gunstige cognitieve uitkomst na chemotherapie in primair centraal zenuwstelsel lymfoom. Ann neurol 67 (2): 182-9, 2010.
  26.  Khimani NB, ng AK, chen YH, et al .: redding radiotherapie bij patiënten met terugkerend of refractair primair of secundair lymfoma van het centraal zenuwstelsel na chemotherapie methotrexaat. Ann oncol 22 (4): 979-84, 2011.
  27.  Shah GD, yahalom J, correa DD, et al .: gecombineerde immunochemotherapie met verminderde helderbrein radiotherapie voor nieuw gediagnosticeerd primair CNS lymfoom. J clin oncol 25 (30): 4730-5, 2007.
  28.  Soussain C, suzan F, hoang-xuan K, et al .: resultaten van intensieve chemotherapie gevolgd door hematopoietische stamcellenredding bij 22 patiënten met refractair of terugkerend primair CNS lymfoom of intraoculaire lymfoom. J Clin oncol 19 (3): 742-9, 2001.
  29.  Abrey LE, moskowitz CH, mason WP, et al .: intensief methotrexaat en cytarabine gevolgd door chemotherapie met hoge dosis met autologe stamcellenredding bij patiënten met pas gediagnosticeerd primair CNS lymfoom: een intent-to-treat analyse. J Clin oncol 21 (22): 4151-6, 2003.
  30.  Illerhaus G, markeert R, Ihorst G, et al .: chemotherapie met hoge dosis met autologe stamceltransplantatie en hyperfractionated radiotherapie als eerste lijn behandeling van primair CNS lymfoom. J Clin oncol 24 (24): 3865-70, 2006.
  31.  Colombat P, lemevel A, bertrand P, et al .: chemotherapie met hoge dosis bij autologe stamceltransplantatie als eerstelijnstherapie voor primair CNS lymfoom bij patiënten jonger dan 60 jaar: een multicenter fase II studie van de GOELAMS-groep. Beenmergtransplantatie 38 (6): 417-20, 2006.
  32.  Soussain C, hoang-xuan K, taillandier L, et al .: intensieve chemotherapie gevolgd door hematopoietische stamcelredding voor vuurvast en terugkerend primair CNS en intraoculair lymfoom: société française de greffe de moëlle osseuse-thérapie cellulaire. J Clin oncol 26 (15): 2512-8, 2008.
  33.  Kasenda B, schorb E, fritsch K et al .: prognose na hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie als eerstelijnsbehandeling in primair CNS-lymfoom - een langdurige follow-up studie. Ann oncol 23 (10): 2670-5, 2012.
  34.  Rubenstein JL, Hsi ED, Johnsson, JL, et al .: intensieve chemotherapie en immunotherapie bij patiënten met pas gediagnosticeerd primair CNS lymfoom: CALGB 50202 (alliantie 50202). J Clin oncol 31 (25): 3061-8, 2013.
  35.  Fijne HA, mayer RJ: primair centraal zenuwstelsel lymfoom. Ann intern met 119 (11): 1093-104, 1993.
  36.  Nasir S, deangelis LM: update over het beheer van primaire CNS lymfoom. Oncologie (huntingt) 14 (2): 228-34; Discussie 237-42, 244, 2000.
  37.  Deangelis LM: primair centraal zenuwstelsel lymfoom: geneesbaar zonder toxiciteit? Kanker J sci am 2 (3): 137-9, 1996.
  38.  Bessell EM, López-Guillermo A, Villá S et al .: belang van radiotherapie bij de uitkomst van patiënten met primair CNS lymfoom: een analyse van het CHOD / BVAM regime gevolgd door twee verschillende radiotherapiebehandelingen. J Clin oncol 20 (1): 231-6, 2002.
  39.  Abrey LE, batchelor TT, Ferreri AJ, et al .: rapportage van een internationale workshop om baseline evaluatie en respons criteria voor primaire CNS lymfoom te standaardiseren. J Clin oncol 23 (22): 5034-43, 2005.
  40.  Reni M, Ferreri AJ, Landoni C, et al .: Salvage therapie met temozolomide in een immunocompetente patiënt met primaire hersenlymfoom. J natl kanker inst 92 (7): 575-6, 2000.
  41.  Wong ET, tishler R, barron L, et al .: immunochemotherapie met rituximab en temozolomide voor lymfomen van het centrale zenuwstelsel. Kanker 101 (1): 139-45, 2004.
  42.  Thiel E, korfel A, martus P et al .: methotrexaat met hoge dosis met of zonder hele hersenstralingsterapie voor primaire CNS-lymfoom (G-PCNSL-SG-1): een fase 3 gerandomiseerde, niet-inferioriteitsonderzoek. Lancet oncol 11 (11): 1036-47, 2010.
  43.  Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, e.a.: hoge dosis cytarabine plus hoge dosis methotrexaat versus hoge dosis methotrexaat alleen bij patiënten met primair CNS lymfoom: een gerandomiseerde fase 2 trial. Lancet 374 (9700): 1512-20, 2009.
  44.  Levine AM: verworven immunodeficiency syndroom-gerelateerd lymfoom.Bloed 80 (1): 8-20, 1992.
  45.  Maïs BW, donahue BR, rosenstock JG, et al .: prestatie status en leeftijd als onafhankelijke voorspellers van overleving bij aidspatiënten met primair CNS lymfoom: een multivariate analyse van een multi-institutionele ervaring. Kanker J sci am 3 (1): 52-6, 1997 jan-feb.
  46.  Grimm SA, Pulido JS, Jahnke K, et al .: primaire intraoculaire lymfoom: een internationaal primair centraal zenuwstelsel lymfoom samenwerkend groep rapport. Ann oncol 18 (11): 1851-5, 2007.