Huntersyndroom (MPS II): definitie, symptomen en statistieken

Achtergrond

Mucopolysaccharidosis type II (MPS II), ook wel bekend als jager syndroom, is een lid van een groep geërfde metabolische aandoeningen die collectief aangeduid worden met de mucopolysaccharidosen (MPss). De MPss worden veroorzaakt door een tekort aan lysosomale enzymen die nodig zijn voor de afbraak van mucopolysacchariden of glycosaminoglycanen (GAgs). Elf onderscheidende losse lymfoomzyme-deficiënties zijn bekend om 7 verschillende en herkenbare fenotypen van MPS te veroorzaken. Alle MPs zijn op een autosomale recessieve manier geërfd, behalve het jager syndroom, dat wordt geërfd als X-linked recessive.

In de vroege jaren 1900 beschreef Görrud Hurler en Charles Hunter eerst patiënten met MPss, waarvan de stofwisselingsstoornissen hun namen nu hebben (MPS I [Hurlersyndroom], MPS II [Huntersyndroom]); Volgende MPs zijn toegewezen getallen en eponiemen los van de chronologie en de oorsprong van hun rapport. MPS II werd voor het eerst beschreven door Charles Hunter in 1917. Deze X-gekoppelde recessieve stoornis vloeit voort uit het lysosomale enzymdekort van iduronaat 2-sulfatase (ook aangeduid als I2S-deficiëntie of iduronate sulfatase deficiency [ISD]). Iduronate sulfatase deficiency leidt tot de daaropvolgende GAG ​​accumulatie van heparansulfaat en chondroitinsulfaat B (dermatan sulfaat) in het lichaam.

In 1917 bij de koninklijke samenleving van de geneeskundevergadering in Londen, presenteerde Charles Hunter, een Canadese professor in geneeskunde, de medische geschiedenis van 2 broers die later met huntersyndroom werden gediagnosticeerd. Zestien jaar later kochten artsen binswanger en ullrich de term dysostose multiplex om de constellatie van skeletbevindingen te beschrijven die specifiek zijn voor personen met MPS en andere lysosomale stoornissen.

De volgende zijn skeletafwijkingen beschreven in dysostose multiplex:

  • Een grote schedel met een J-vormige sella
  • Anterior hypoplasie van de thoracale en lumbale vertebrale lichamen
  • Hypoplasie van het bekken met kleine femorale hoofden en coxa valga (een heupafwijking waarbij de hoek tussen het hoofd en de hals van de femur en zijn schacht wordt verhoogd, meestal boven 135 °).
  • Oervormige ribben (smal bij de wervels en verbreding van de voorzijde)
  • Diaphyseale en metafyseale uitbreiding van lange botten met corticale verdunning
  • Tapering van de proximale phalanges

In 1952 isoleerde brante de opgeslagen mucopolysacchariden uit hepatische en meningale weefsels bij patiënten met MPS; Derhalve werd de term mucopolysaccharidosen gebruikt om deze familie van ziekten te beschrijven. In 1957 ontwikkelden dorfman en lorincz klinische tests om urine mucopolysacchariden te detecteren. Neufeld et al., Laat in de jaren zestig aangetoond dat accumulatie van mucopolysaccharide in fibroblasten van patiënten met schurft (MPS I) en jager (MPS II) syndromen zou kunnen worden gecorrigeerd door hen te co-culturen met fibroblasten of weefsel extracten van patiënten met een verschillend gediagnosticeerde MPss . Dit leidde tot de zuivering en de daaropvolgende identificatie van elk defect lysosomaal enzym binnen de mucopolysaccharidosesyndromen. {Ref1}

Alle MPs delen de volgende klinische kenmerken:

  • Een chronische progressieve klinische cursus met multisysteem betrokkenheid
  • Verschillende fenotypische eigenschappen, zoals grove gezichtsvertoning, groeifalen en organomegalie
  • Laboratorium bevindingen zoals uitscheiding van urine GAG ​​fragmenten en leukocyten inclusie lichamen
  • Radiografische afwijkingen, bijv. Dysostose multiplex

Patiënten met jager syndroom worden onderscheiden van patiënten met andere MPss door het mannelijke dominante patroon door de X-gekoppelde recessieve genetische transmissie. Vrouwtjes in wie preferentiële inactivering van de niet-veranderde vaderlijke allele optreedt, kan eigenschappen van het jager syndroom hebben. Ook, hoornvlieswolken worden niet in het jachtersyndroom waargenomen en is daarom een ​​belangrijke afwezig onderscheidend kenmerk binnen de MPS syndromen.

Pathofysiologie

Glycosaminoglycanen (GAgs) zijn oligosaccharidecomponenten van proteoglycanen (macromoleculen die structurele integriteit en functie bieden aan bindweefsels). Het onderliggende defect in de MPss is de onvermogen om GAgs te degraderen. De chronische progressieve cursus wordt veroorzaakt door de accumulatie van gedeeltelijk gedegradeerde GAGS, met daaruit resulterende verdikking van het weefsel en in de loop van de tijd de cel- en orgelfunctie in gevaar brengen. Sommige van de klinische manifestaties van GAG accumulatie omvatten grove gezichtsfuncties, hoornvlieswolken, verdikte huid en organomegalie. Manifestaties van abnormale celfunctie omvatten syndromische intellectuele beperking, groeiefout en skeletdysplasie.

GAGS accumuleren in lysosomen en extracellulaire weefsel en worden uitgescheiden in de urine. Het exacte mechanisme waardoor GAG-accumulatie leidt tot ziekte-eigenschappen is onbekend, maar kan interferentie met zich meebrengen bij de mobiele handel van moleculen, verandering van de extracellulaire matrix en interferentie met celsignaal- en celreceptorfuncties. {Ref2}

De primaire GAGS in weefsels omvatten dermatan sulfaat, heparansulfaat, keratansulfaat en chondroitinsulfaat. Ze zijn samengesteld uit gesulfateerde suiker- en uronzuurresiduen (behalve keratinesulfaat, dat bestaat uit galactose-6-sulfaat, afwisselend met gesulfateerde N -acetylglucosamine residuen). GAGS worden op een stapsgewijze wijze afgebroken van het nonreducerende einde door een reeks lysosomale enzymen. Afhankelijk van het specifieke enzymtekort, kan de catabolisme van een of meer GAGS worden geblokkeerd. Klinische eigenschappen bij patiënten variëren afhankelijk van de weefselverdeling van het aangetaste substraat en de mate van enzymtekort.

Dermatan sulfaat wordt meestal gevonden in de huid, maar komt ook voor in bloedvaten, hartkleppen, longen en pezen; Bijgevolg resulteert de accumulatie van deze GAG ​​in een kenmerkende afzetting van de huid, myxomatische valvulaire veranderingen (mitralklep prolaps) en progressieve restrictieve longziekte. Heparansulfaat is een essentieel onderdeel van zenuwcelmembranen; Daarom veroorzaakt accumulatie progressieve neurologische achteruitgang. Keratan sulfate accumulatie leidt tot schedel misvormingen. Dermatan en heparansulfaat accumuleren bij patiënten met MPS II door het gebrek aan lysosomaal enzym, iduronate sulfatase (IDS). {Ref3}

Huntersyndroom onderscheidt zich van de andere mucopolysaccharidosen doordat het genetisch geërfd is als een X-gekoppelde recessieve stoornis. De genetische locus is in kaart gebracht op xq28. Het gen defect in deze stoornis codeert voor IDS. {Ref4} {ref5} om de pathogenese van genetische stoornissen te begrijpen, kunnen diermodellen belangrijke aanwijzingen geven. Voor jager syndroom is een MPS II muismodel ontwikkeld om het ziekteproces verder te begrijpen. {Ref6} {ref7}

Epidemiologie

Frequentie

Verenigde Staten

Incidentie is momenteel onbekend, maar schattingen kunnen binnenkort beschikbaar zijn, na de instelling van metabolische pasgeboren screening voor lysosomale opslagstoornissen. Ontwikkeling van pasgeboren screeningsstrategieën is aan het gang. {Ref8}

Internationaal

De geschatte incidentie van MPS II varieert sterk. De geschatte incidentie is 1 geval per 34.000 in Israël, 1 geval per 111.000 in Britse Colombia en 1 geval per 132.000 in het Verenigd Koninkrijk. {Ref9} {ref10} {ref11} recente studies uit Duitsland en Nederland rapporteren een algehele incidentie van 1 geval bij 140.000-330.000 levende geboorten, en meer bepaald 1 geval per 77.000 mannelijke bevallingen. {Ref12}

Mortaliteit / morbiditeit

Twee soorten jager syndroom worden herkend; Een ernstige vorm, aangeduid als type A (MPS IIA), en een mildere vorm, aangeduid als type B (MPS IIB). Deze vormen vertegenwoordigen de twee uiteinden van een klinisch spectrum van ernst. Het onderscheid is klinisch gebaseerd, omdat iduronate sulfatase (IDS) activiteit even depressief is in de laboratoriumassay die gebruikt wordt om beide soorten jachtersyndroom te diagnosticeren.

MPS IIA, het ernstige type, heeft klinische kenmerken die vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij hurlersyndroom, behalve dat hoornvlieswolken niet zichtbaar zijn en multisysteem betrokkenheid niet zo snel vooruitgang doet als in hurlersyndroom. In MPS IIA worden klinische manifestaties zichtbaar in de eerste jaren van het leven. Kinderen zijn ontwikkelingsvertraging en hebben vaak een gehoorverlies met progressie tot doofheid.

Complicaties bij oudere patiënten met MPS IIA omvatten carpale tunnel syndroom met verstopping van de mediale zenuw en degeneratieve ziekte van de heupen. Volgende langzame systematische somatische en neurologische progressie leidt uiteindelijk tot de dood in adolescentie; Sommige patiënten kunnen echter in hun tweede en derde decennia van het leven leven. De oorzaak van de dood is vaak cardiopulmonale mislukking, die voorkomt bij obstructie van de bovenste luchtwegen en cardiovasculaire betrokkenheid. Incidentie van plotselinge dood is ongeveer 11\%. {Ref13}

Kinderen met MPS IIB (mild type) lijken op kinderen met hurler / scheie (MPS IH / S) of scheie syndromes (MPS IS). Deze kinderen hebben meestal normale intelligentie. Ze kunnen obstructie van de luchtwegen ontwikkelen die secundair zijn aan accumulatie van mucopolysaccharide in de luchtpijp en bronchi. Patiënten overleven goed in volwassenheid en kunnen leven in hun zevende decennium van het leven. De meeste patiënten zullen valvulaire hartziekten ontwikkelen.

Race

Hunter syndroom is panethnisch en zeldzaam; Echter is een hogere incidentie genoteerd in de joodse bevolking die in Israël woont.

Geslacht

Erfenis is X-gekoppeld recessief, en getroffen mannen vertonen gewoonlijk niet. De aandoening wordt bij vrouwen bijgevolg gediagnosticeerd als gevolg van scheve X-inactivatie, waarbij de actieve X de mutatie draagt ​​in het idoolvormige sulfatase (IDS) allel. {Ref14}

Leeftijd

MPS IIA wordt doorgaans gediagnosticeerd bij kinderen van 2-4 jaar. MPS IIB mag niet tot adolescentie of volwassenheid worden gediagnosticeerd.

Terugkeren naar de jager syndroom (MPS II) gids